Săpăturile arheologice efectuate în anul 1977 în sudul Focșaniului atestă că vatra actuală a orașului a fost locuită încă din neolitic, obiectele descoperite aparținând culturii Criș (circa 5000 î.Hr.). Au mai fost descoperite un tezaur dacic din secolul III–II î.Hr., un tezaur de monede imperiale romane, alte mărturii ale culturii materiale care au aparținut carpilor și sarmaților din sec. II-III e.n. Teritoriul pe care se află orașul astăzi a fost puternic afectat de invazia goților, hunilor, slavilor, tătarilor.
Este atestat documentar din secolul XVI (30 ianuarie 1575 când, Alexandru Vodă din Țara Românească arată, într-un document, că a fost lovit „cu înșelăciune pe la Focșani de Ioan Vodă”), așezarea de pe Milcov este mult mai veche.

Până la începutul secolului XVII-lea, Focșaniul era consemnat ca sat, iar după anii 1615-1620 se menționează denumirea de târg, devenind cu timpul cea mai importantă așezare între Trotuș și Râmnicu Sărat, aflându-se la confluența drumurilor comerciale ce unesc Țara Românească cu țările din vestul și estul Europei.

Primul document în care se vorbește despre existența Focșanilor este emis de către domnul Munteniei, Alexandru al II-lea Mircea. Hrisovul, scris, în luna ianuarie 1575, se referă la o luptă purtată în 1572, an din care se poate vorbi despre Focșani, pe baze documentare.

Pentru că Focșanii se găseau chiar pe granița ce despărțea Moldova de Țara Românească, cu timpul au apărut două orașe cu același nume: Focșanii Valahiei și Focșanii Moldovei. Pe Ia anul 1641, un călător străin anonim descria Focșanii ca fiind un oraș mare, „aflat chiar pe granița Moldovei cu Muntenia, pe care le desparte un pârâu, mai bine zis o baltă, peste care este clădit un pod de piatră”. Pârâul era de fapt o gârlă creată prin derivarea unei părți din apa Milcovului, care la început a avut suficientă apă pentru a pune în mișcare o moară, dar care după anul 1831 era aproape complet colmatată. La 1 ianuarie 1848 a fost suprimată linia vamală între Moldova și Țara Românească, Focșaniul pierzând astfel funcția de vamă. După alegerea ca domn a lui Alexandru Ioan Cuza în ambele Principate, acesta a dat un decret, la 10 iulie 1862, care legifera că „ambele părți ale orașului Focșani de dincoace și dincolo de Milcov, vor forma în viitor un singur oraș, care va fi residența județului Putna”.[4] Între anii 1859 și 1862, la Focșani a funcționat Comisia Centrală însărcinată cu elaborarea legilor comune celor două Principate, Curtea de Casație pentru două Prefecturi (Putna și Râmnicul Sărat), două tribunale, două poliții, două secții ale municipalității.

Perioada dintre Unire și câștigarea independenței cunoaște o mare înflorire. În 1866 se construiește Gimnaziul, astăzi Colegiul Național „Unirea”, în anul 1867 Spitalul județean și comunal, în anul 1873 Grădina Publică. Sfârșitul secolului XIX și începutul secolului XX cunoaște aceeași dezvoltare înfloritoare în așa fel încât se înființează Societatea Filarmonică denumita simbolic „Doina Vrancei” (1907), Biblioteca Publică (1912), Teatrul „Maior Gheorghe Pastia”, inaugurat în 1913, Palatul de Justiție. Pe 30 Decembrie, (1881) Focsani a gazduit Primul Congress Mondial Zionist. La 8 septembrie 1917 se semnează, la Focșani, armistițiul între reprezentanții Armatei Române și cei ai Puterii Centrale. Între cele două războaie mondiale se continuă procesul de dezvoltare a orașului Focșani prin construirea unei uzine electrice, se construiește Ateneul Popular „Maior Gheorghe Pastia”, clădirea Băncii Naționale, construită în stil arhitectonic neoclasic, Palatul Telefoanelor; se îmbunătățește rețeaua de alimentare cu apă și rețeaua stradală, se construiește Mausoleul Eroilor Focsani între anii 1924-1926, Monumentul Eroilor Regimentului 10 Dorobanți (1930).

În perioada interbelică, exacerbarea mișcării de dreapta se manifestă prin antisemitismul îndreptat împotriva puternicei comunități evreiești din oraș. Astfel, în 1925 căsătoria lui Corneliu Zelea Codreanu cu Elena Ilinoiu (care se oficiază chiar în Focșani) are și o clară tentă politică. Se țin cuvântări antisemite și sunt distruse magazine ale acestei comunități.
După anul 1950, se înregistrează un rapid proces de industrializare cu implicații directe în procesul de creștere economică, migrarea populației către mediul urban și, implicit, în structura urbană a localității:

• apar primele cartiere de blocuri de locuințe (Cartierul Gara, Cartierul Sud, Cartierul Bahne, zona de centru a orașului)
• se prefigurează zona industrială care se va dezvolta treptat
• s-au construit Fabrica de Confecții (azi SC Incom SA), Intreprinderea de Produse Finite din Lemn (1963) (SC Mopaf SA), Fabrica de dispozitive, ștanțe, matrițe și scule așchietoare (1971) (SC Romseh SA), Întreprinderea de aparataj electric (SC Instaelectric SA), întreprinderi de producere, prelucrare și valorificare a vinului (S.c. Vinicola S.a., S.C. Vincon S.A.), Întreprinderea de prelucrare mase plastice (1974) (Uniplast-R S.R.L. (1973), Întreprinderea de vase emailate (1979) (S.C. VEF S.A.), Întreprinderea metalurgică (Metanef), unități aparținând industriei ușoare (S.C. Heim-Milcov S.A., Filatura de bumbac (1981), EFECTOFIL SA (1991)), precum și întreprinderi din industria alimentară (prelucrarea laptelui, valorificarea cărnii, valorificarea legumelor și fructelor).

Orașul Focșani a devenit municipiu, reședință a județului Vrancea, odată cu noua împărțire administrativ-teritorială a României care a avut loc în anul 1968.